CONTEXTE - Dans la sclérose en plaques (SEP), le recrutement de cellules immunitaires dans le système nerveux central inflammé et leur activation chronique induisent l'émergence de sous-populations immunitaires plastiques. Les lymphocytes B associés à l'âge (ABC) et les lymphocytes T CD4 Eomes+ se révèlent être des acteurs importants de l'auto-immunité. Ils sont présents en plus grande quantité dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) des patients atteints de SEP récurrente-rémittente et sont impliqués dans la gravité de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Dans ce contexte, les ABC présentent une plasticité fonctionnelle, passant d'un phénotype régulateur à un phénotype pro-inflammatoire, tandis que les lymphocytes T Eomes+ subissent une adaptation métabolique avec une fonction mitochondriale accrue, favorisant leur survie dans une niche ectopique. La reprogrammation de ces cellules pourrait constituer une stratégie thérapeutique innovante. Ainsi, les cellules stromales mésenchymateuses (CSM) présentent des propriétés immunosuppressives bien caractérisées sur diverses cellules immunitaires. De plus, nous avons récemment démontré que l'IL-2, en synergie avec l'IFN-?, oriente le développement des ABC vers un phénotype régulateur.

OBJECTIFS - Nos objectifs sont axés sur (i) la compréhension de la dynamique et de la plasticité des lymphocytes B circulants (ABC) et des lymphocytes T CD4+ à différents stades de la SEP, en périphérie et dans le LCR, et (ii) le développement de stratégies de reprogrammation par cellules souches mésenchymateuses (CSM) et faible dose d'IL-2 (LDIL2).

RÉSULTATS ATTENDUS - À partir de cohortes existantes de patients atteints de SEP et d'une nouvelle cohorte prospective de patients atteints de SEP primaire progressive (SEP-PP), nous explorerons l'expansion, l'hétérogénéité et la plasticité de nos sous-populations d'intérêt (aux niveaux phénotypique, moléculaire et métabolique) en fonction du profil cytokinique, ainsi que leur association avec les résultats cliniques. Nous exploiterons les résultats d'un essai de phase I pour explorer les effets des perfusions de CSM dans le LCR de patients atteints de SEP-PP sur la reprogrammation des cellules immunitaires, par le biais d'analyses scRNAseq, protéomiques et de cytométrie en flux. De plus, à l'aide de modèles d'EAE avec délétion d'IL2RB sur les lymphocytes B et de tests fonctionnels chez des patients atteints de SEP, nous étudierons l'interaction entre l'IL-2 et l'IFN-? dans la plasticité des ABC. Il reste d'importantes lacunes à combler pour améliorer les stratégies de traitement. En combinant des études in vivo utilisant des modèles d'EAE avec des analyses ex vivo chez des patients atteints de SEP, nous pouvons mieux comprendre les contributions des cellules effectrices et régulatrices. Cette approche permettra également d'optimiser et de développer des stratégies thérapeutiques innovantes, telles que les MSC ou le LDIL2, pour restaurer l'homéostasie immunitaire.

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